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2017 陽明大學 許先業教授
台灣小分子褐藻醣膠誘導藉由類鐸受體 4 號調控肺癌腫瘤內的活性氧化物質並且透過內質網壓力促使肺癌細胞凋亡
Fucoidan induces Toll-like receptor 4-regulated reactive oxygen species and promotes endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis in lung cancer
摘要
褐藻醣膠 (Fucoidan) 是從褐藻萃取出來的硫酸化多醣體，並且具有抗癌症的能力。然而，褐藻醣膠造成內質網壓力所誘發的細胞凋亡的效果及機制還尚未明確。
本篇研究證實褐藻醣膠能阻止腫瘤新生，並且能在小鼠異體移植肺癌細胞株 (LLC1)之模式中降低其腫瘤的大小。
褐藻醣膠能藉由活化 PERK-ATF4- CHOP 訊號傳遞路徑誘發細胞內質網 (Endoplasmic Reticulum, ER)壓力，並且在體外和體內的試驗中，使細胞發生細胞凋亡。
此外，利用細胞內基因剔除 ATF4 也證實了褐藻醣膠能提升 CHOP 的表現量，並降低細胞活性。
特別的是，褐藻醣膠能透過增加細胞內活性氧物質 (Reactive Oxygen Species, ROS)的表達進而提升肺癌細胞ATF4 和 CHOP 的表現量。
而利用活性氧物質抑制劑 N-acetyl-L- cysteine (NAC)，也發現活性氧物質的反應參與褐藻醣膠誘導內質網壓力進而產生細胞凋亡的過程。
此外，結果顯示，透過類鐸受體 4 號 (Toll-like receptor4 ,TLR4)的基因剔除能使得褐藻醣膠所誘導的活性氧物質及CHOP 表現量降低。
本研究表明褐藻醣膠藉由活化類鐸受體 4 號/活性氧物質/內質網壓力，以及其下游訊號 PERK-ATF4-CHOP 的傳遞路徑，抑制腫瘤細胞的活性，進一步產生細胞凋亡以及阻止肺癌細胞的增生。
(A) CTL: ddH 2O口服給藥對照組；EXP1: 在LLC1細胞接種當天口服給予褐藻醣膠;
EXP2: 在七天口服後給予褐藻醣膠 26天
(B)(C) 各小鼠治療組別腫瘤體積比較圖
(D) 各小鼠治療組別重量比較圖
結論
本研究是首次確認褐藻醣膠對於抗腫瘤活性的細胞內新機制，且證明褐藻醣膠通過活化細胞內活性氧物引發內質網壓力，能夠做為一個有潛力的治療肺癌藥物。
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關鍵字
台灣小分子褐藻醣膠, 內質網壓力 endoplasmic reticulum(ER) stress, 細胞凋亡 apoptosis, 活性氧化物質 reactive oxygen species(ROS), 類鐸受體4號Toll-like receptor 4(TLR4), 肺癌 lung cancer |
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