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褐藻醣膠經由調控Akt/GSK3β/PTEN/NFATc1訊號傳遞路徑以及鈣調磷酸酶活性而預防RAN

Fucoidan Prevents RANKL-Stimulated Osteoclastogenesis and LPS-Induced Inflammatory Bone Loss via Regulation of Akt/GSK/PTEN/NFATc1 Signaling Pathway and Calcineurin Activity
褐藻醣膠經由調控Akt/GSK/PTEN/NFATc1訊號傳遞路徑以及鈣調磷酸酶活性而預防RANKL刺激之蝕骨細胞生成作用與LPS誘發之發炎性骨質流失
2019 呂聖華 1,、夏毅然 2,、石光中3,4以及周志中 5,6,7,8,*
1國防醫學院生科所、 2佛教慈濟醫療財團法人慈濟醫院台北分院牙科部與口腔顎面外科、3 國防醫學院三軍總醫院內科部代謝內分泌科、4 振興醫院內科部代謝內分泌科、5亞洲大學生物科技學系、6中國醫藥大學附設醫院、7國防醫學院醫學科學研究所、8國防醫學院藥理學科
摘要
蝕骨細胞分化和/或功能過度表現,在骨質疏鬆與類風濕性關節炎等骨骼疾病的致病機轉中扮演關鍵角色。本研究探討褐藻醣膠(褐藻中存有的硫化多醣體)是否降低核因子κB配體(RANKL)刺激之體外蝕骨細胞生成作用以及脂多醣(LPS)誘發之體內骨吸收作用,以及研究當中包含的分子機轉。研究結果指出,褐藻醣膠顯著抑制了RANKL刺激巨噬細胞當中的蝕骨細胞分化,以及蝕骨細胞的骨吸收活性。褐藻醣膠作用可由調控Akt/GSK3β/PTEN訊號傳遞,以及抑制胞內Ca2+濃度升高與鈣調磷酸酶活性加以調節,進而抑制核因子活化T細胞c1(NFATc1)易位進入細胞核中。然而褐藻醣膠媒介的NFATc1不活化作用,很容易受到GSK3β抑制劑kenpaullone所逆轉。另外根據微米級電腦斷層(micro-CT)掃描與骨組織型態學分析,發現褐藻醣膠治療顯著預防小鼠中由LPS所誘發的骨侵蝕。彙整而言,我們證實褐藻醣膠可經由調控Akt/GSK3β/PTEN/NFATc1Ca2+/鈣調磷酸酶訊號傳遞級聯反應,而加以調節抑制蝕骨細胞分化與發炎性骨質流失,這些發現顯示褐藻醣膠可望為治療蝕骨細胞有關骨疾病的潛在生力軍。

上圖為 : 褐藻醣膠對脂多醣(LPS)誘發骨質流失的影響。小鼠在接受LPS(每kg體重5 mg)注射前一天經由腹腔注射褐藻醣膠(每kg體重150 mg),或作為對照組的PBS。接著,每隔一天經由腹腔注射褐藻醣膠或PBS,為期八天。在第一天和第四天經由腹腔注射LPS。所有小鼠在首次LPS注射後八天解剖。在多個組別以蘇木紫和伊紅(H&E) (40x and 100x) 染色檢查股骨的組織學變化(比例尺標記 = 150 μm(A)。不同組別的股骨以高解析度微米級電腦斷層(micro-CT)掃描,(B)顯微結構指數計算係依據micro-CT數據 (C),包括各組織體積的骨體積(BV/TV)、骨表面積/體積比(BS/BV])、骨礦物密度(BMD)、兩皮質平均皮質厚度(Cor.Th)、骨小樑分離度(Tb.Sp.)、骨小樑厚度(Tb.Th.)以及骨小樑數(Tb.N)。數據以平均值± SD表示。*p < 0.05** p < 0.01*** p < 0.001相較於對照組。# p < 0.05## p < 0.01相較於單獨LPS注射組。
結論
總結來說,本研究證實了褐藻醣膠可於體外抑制蝕骨細胞分化和作用,以及於體內抑制發炎性骨質流失。褐藻醣膠抗蝕骨細胞生成作用的機轉可能包括抑制鈣離子/鈣調磷酸酶級聯反應,以及調節Akt/GSK3β/PTEN/NFATc1傳訊路徑(圖6)。歸納以上特色,褐藻醣膠可作為治療蝕骨細胞相關骨病的潛在自然療法。

 
關鍵字
褐藻醣膠、RANKL、蝕骨細胞生成作用、鈣調磷酸酶、脂多醣、骨質